Malformaciones congénitas tras la exposición a metilfenidato y anfetaminas en el primer trimestre del embarazo

Comentamos un trabajo que a su vez revisa los principales estudios sobre la cuestión¹. El autor es Chittaranjan Andrade, un psiquiatra de origen indio que 2001 obtuvo el premio IgNoble de Salud Pública por un trabajo sobre la rinotiloexomanía² y que en la actualidad publica en el Journal of Clinical Psychiatry una columna mensual sobre Psicofarmacología Clínica y Práctica francamente recomendable y que viene a sugerir que es cierto que los galardones IgNoble los reciben trabajos que después de una primera impresión desfavorable o jocosa llaman a la reflexión y se deben por ello a autores profundos y juiciosos.

Chittaranjan Andrade

Andrade revisa la bibliografía sobre la cuestión, en la que destaca un estudio amplio, publicado este mismo mes, de Huybrechts y colaboradores³ (Andrade comenta la versión publicada como preprint). Los autores recogieron datos estadounidenses del periodo 2000-2013. En estos años, 2072 mujeres recogieron una prescripción de metilfenidato y 5571 hicieron lo propio con anfetaminas, con grupo control de cerca de 1.800.000 mujeres sin exposición a estos productos. Tanto el metilfenidato como las anfetaminas se asociaron a un aumento de las malformaciones, y en el caso del metilfenidato se observó específicamente un incremento de las malformaciones cardiovasculares. Sin embargo, una vez que los autores ajustaron su análisis a una serie de factores y variables potencialmente confusionantes, estos hallazgos perdieron significación estadística. Además replicaron su estudio utilizando datos procedentes de los cinco países escandinavos que abarcaban distintos periodos entre 1996 y 2013, con un total de 1402 mujeres expuestas a metilfenidato y solo 99 a anfetaminas. En términos de malformaciones globales no observaron asociación con la exposición embrionaria a metilfenidato, pero centrando su análisis en las malformaciones cardiovasculares apreciaron  una asociación que no se mantuvo en el análisis ajustado a variables confusionantes. Al combinar los datos norteamericanos y de los países nórdicos no apreciaron asociación entre la exposición a metilfenidato y la aparición de malformaciones mayores, pero sí observaron una asociación en el límite de la significación estadística en el análisis particular de las malformaciones cardiovasculares, con la peculiaridad de que este resultado se mantenía cuando se ajustaron las variables potencialmente confusionantes.

Metilfenidato

El análisis de Andrade incluye también un estudio de Pottergård y colabores⁴ sobre mujeres que tomaron metilfenidato a partir de un registro danés, con datos que en gran medida tuvieron que estar incluidos en el estudio previamente comentado. Los autores controlaron variables como edad materna, consumo de alcohol, IMC, historia académica, año en que tuvo lugar el embarazo y uso concomitante de otros fármacos (antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y AINEs). No se apreció que la exposición a metilfenidato en fase embrionaria se asociara a malformaciones mayores o a anomalías cardiovasculares.

Otro trabajo⁵ analizó datos correspondientes al periodo 1996-2013 procedentes de cinco países, con 382 embarazos con exposición a metilfenidato, sin apreciar malformaciones asociadas al uso del fármaco en fase embrionaria. Asimismo, en otro estudio, con datos de Suecia⁶, sobre 208 embarazos con exposición a metilfenidato, se identificaron cinco casos de malformaciones, todas ellas cardiovasculares, pero sin significación estadística.

Para terminar, Andrade recoge los resultados de dos pequeños estudios sobre otros resultados adversos. En uno de ellos se encontró una tasa de aborto espontáneo significativamente superior tras exposición a metilfenidato⁵, mientras que en otro se apreció un mayor riesgo de trastornos por hipertensión en el embarazo con el uso de psicoestimulantes⁷.

En conjunto, Andrade concluye que la exposición en el primer trimestre a estos fármacos se asocia a un mayor riesgo de malformaciones congénitas mayores, si bien tal exposición es solo un marcador de mayor riesgo y no un determinante, ya que la asociación no se mantiene cuando el análisis incluye factores potencialmente confusionantes. Por otra parte, aunque la exposición a anfetaminas no se traduce en un mayor riesgo de malformaciones cardiovasculares, el uso de metilfenidato sí puede incrementar levemente el riesgo. Por último, como demuestran los dos últimos trabajos referidos, también puede haber complicaciones más allá de la aparición de malformaciones. Andrade aclara que la naturaleza observacional de los estudios introduce la posibilidad de que existan variables confusionantes subyacentes a pesar de los esfuerzos realizados por descartarlas en los trabajos comentados. Los estudios observacionales, señala, no pueden establecer que la exposición a un agente es la causante de un determinado resultado.

Por otra parte, a partir de la tasa de malformación cardiovascular más desfavorable a metilfenidato, Andrade calcula que el número necesario para causar el resultado favorable es alto: habría que tratar 278 mujeres con metilfenidato para que hubiera un caso de malformación, por lo que concluye nuestro autor que la significación clínica del hallazgo es pequeña. Además, cuestiona incluso la significación estadística de este dato.

Como resumen, Andrade concluye que no existen pruebas de que la exposición en el primer trimestre a metilfenidato o anfetaminas se traduzca en un mayor riesgo de malformaciones generales o cardiovasculares. Recuerda, no obstante, que la ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia, por lo que plantea que en las mujeres tratadas con psicoestimulantes que tengan un embarazo es necesario considerar con prudencia y de forma individualizada las ventajas e inconvenientes de mantener el tratamiento.

Bibliografía

1.- Andrade C. Risk of Major Congenital Malformations Associated With the Use of Methylphenidate or Amphetamines in Pregnancy. J Clin Psychiatry 2018; 79. pii: 18f12108. doi: 10.4088/JCP.18f12108 [Abstract]

2.- Andrade C, Srihari BS. A preliminary survey of rhinotillexomania in an adolescent sample. J Clin Psychiatry 2001; 62: 426-31 [Abstract]

3.- Huybrechts KF, Bröms G, Christensen LB, Einarsdóttir K, Engeland A, Furu K, et al. Association Between Methylphenidate and Amphetamine Use in Pregnancy and Risk of Congenital Malformations: A Cohort Study From the International Pregnancy Safety Study Consortium. JAMA Psychiatry 2018; 75: 167-175. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3644 [Abstract].

4.- Pottegård A, Hallas J, Andersen JT, Løkkegaard EC, Dideriksen D, Aagaard L, et al. First-trimester exposure to methylphenidate: a population-based cohort study. J Clin Psychiatry 2014; 75: e88-93. doi: 10.4088/JCP.13m08708 [Texto completo].

5.- Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Wajnberg R, Borisch C, Beck E, et al. Methylphenidate in Pregnancy: A Multicenter, Prospective, Comparative, Observational Study. J Clin Psychiatry 2016; 77: 1176-1181. doi: 10.4088/JCP.15m10083 [Abstract].

6.- Källén B, Borg N, Reis M. The use of central nervous system active drugs during pregnancy. Pharmaceuticals (Basel) 2013; 6: 1221-86. doi: 10.3390/ph6101221 [Texto completo].

7.- Newport DJ, Hostetter AL, Juul SH, Porterfield SM, Knight BT, Stowe ZN. Prenatal Psychostimulant and Antidepressant Exposure and Risk of Hypertensive Disorders of Pregnancy. J Clin Psychiatry 2016; 77: 1538-1545. doi: 10.4088/JCP.15m10506 [Abstract].

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.