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lunes, 19 de febrero de 2018

Malformaciones congénitas tras la exposición a metilfenidato y anfetaminas en el primer trimestre del embarazo


Comentamos un trabajo que a su vez revisa los principales estudios sobre la cuestión1. El autor es Chittaranjan Andrade, un psiquiatra de origen indio que 2001 obtuvo el premio IgNoble de Salud Pública por un trabajo sobre la rinotiloexomanía2 y que en la actualidad publica en el Journal of Clinical Psychiatry una columna mensual sobre Psicofarmacología Clínica y Práctica francamente recomendable y que viene a sugerir que es cierto que los galardones IgNoble los reciben trabajos que después de una primera impresión desfavorable o jocosa llaman a la reflexión y se deben por ello a autores profundos y juiciosos.

Chittaranjan Andrade

Andrade revisa la bibliografía sobre la cuestión, en la que destaca un estudio amplio, publicado este mismo mes, de Huybrechts y colaboradores3 (Andrade comenta la versión publicada como preprint). Los autores recogieron datos estadounidenses del periodo 2000-2013. En estos años, 2072 mujeres recogieron una prescripción de metilfenidato y 5571 hicieron lo propio con anfetaminas, con grupo control de cerca de 1.800.000 mujeres sin exposición a estos productos. Tanto el metilfenidato como las anfetaminas se asociaron a un aumento de las malformaciones, y en el caso del metilfenidato se observó específicamente un incremento de las malformaciones cardiovasculares. Sin embargo, una vez que los autores ajustaron su análisis a una serie de factores y variables potencialmente confusionantes, estos hallazgos perdieron significación estadística. Además replicaron su estudio utilizando datos procedentes de los cinco países escandinavos que abarcaban distintos periodos entre 1996 y 2013, con un total de 1402 mujeres expuestas a metilfenidato y solo 99 a anfetaminas. En términos de malformaciones globales no observaron asociación con la exposición embrionaria a metilfenidato, pero centrando su análisis en las malformaciones cardiovasculares apreciaron  una asociación que no se mantuvo en el análisis ajustado a variables confusionantes. Al combinar los datos norteamericanos y de los países nórdicos no apreciaron asociación entre la exposición a metilfenidato y la aparición de malformaciones mayores, pero sí observaron una asociación en el límite de la significación estadística en el análisis particular de las malformaciones cardiovasculares, con la peculiaridad de que este resultado se mantenía cuando se ajustaron las variables potencialmente confusionantes.

Metilfenidato

El análisis de Andrade incluye también un estudio de Pottergård y colabores4 sobre mujeres que tomaron metilfenidato a partir de un registro danés, con datos que en gran medida tuvieron que estar incluidos en el estudio previamente comentado. Los autores controlaron variables como edad materna, consumo de alcohol, IMC, historia académica, año en que tuvo lugar el embarazo y uso concomitante de otros fármacos (antipsicóticos, antidepresivos, ansiolíticos y AINEs). No se apreció que la exposición a metilfenidato en fase embrionaria se asociara a malformaciones mayores o a anomalías cardiovasculares.


Otro trabajo5 analizó datos correspondientes al periodo 1996-2013 procedentes de cinco países, con 382 embarazos con exposición a metilfenidato, sin apreciar malformaciones asociadas al uso del fármaco en fase embrionaria. Asimismo, en otro estudio, con datos de Suecia6, sobre 208 embarazos con exposición a metilfenidato, se identificaron cinco casos de malformaciones, todas ellas cardiovasculares, pero sin significación estadística.


Para terminar, Andrade recoge los resultados de dos pequeños estudios sobre otros resultados adversos. En uno de ellos se encontró una tasa de aborto espontáneo significativamente superior tras exposición a metilfenidato5, mientras que en otro se apreció un mayor riesgo de trastornos por hipertensión en el embarazo con el uso de psicoestimulantes7.



En conjunto, Andrade concluye que la exposición en el primer trimestre a estos fármacos se asocia a un mayor riesgo de malformaciones congénitas mayores, si bien tal exposición es solo un marcador de mayor riesgo y no un determinante, ya que la asociación no se mantiene cuando el análisis incluye factores potencialmente confusionantes. Por otra parte, aunque la exposición a anfetaminas no se traduce en un mayor riesgo de malformaciones cardiovasculares, el uso de metilfenidato sí puede incrementar levemente el riesgo. Por último, como demuestran los dos últimos trabajos referidos, también puede haber complicaciones más allá de la aparición de malformaciones. Andrade aclara que la naturaleza observacional de los estudios introduce la posibilidad de que existan variables confusionantes subyacentes a pesar de los esfuerzos realizados por descartarlas en los trabajos comentados. Los estudios observacionales, señala, no pueden establecer que la exposición a un agente es la causante de un determinado resultado.



Por otra parte, a partir de la tasa de malformación cardiovascular más desfavorable a metilfenidato, Andrade calcula que el número necesario para causar el resultado favorable es alto: habría que tratar 278 mujeres con metilfenidato para que hubiera un caso de malformación, por lo que concluye nuestro autor que la significación clínica del hallazgo es pequeña. Además, cuestiona incluso la significación estadística de este dato.



Como resumen, Andrade concluye que no existen pruebas de que la exposición en el primer trimestre a metilfenidato o anfetaminas se traduzca en un mayor riesgo de malformaciones generales o cardiovasculares. Recuerda, no obstante, que la ausencia de evidencia no es evidencia de ausencia, por lo que plantea que en las mujeres tratadas con psicoestimulantes que tengan un embarazo es necesario considerar con prudencia y de forma individualizada las ventajas e inconvenientes de mantener el tratamiento.



Bibliografía
1.- Andrade C. Risk of Major Congenital Malformations Associated With the Use of Methylphenidate or Amphetamines in Pregnancy. J Clin Psychiatry 2018; 79. pii: 18f12108. doi: 10.4088/JCP.18f12108 [Abstract]
2.- Andrade C, Srihari BS. A preliminary survey of rhinotillexomania in an adolescent sample. J Clin Psychiatry 2001; 62: 426-31 [Abstract]
3.- Huybrechts KF, Bröms G, Christensen LB, Einarsdóttir K, Engeland A, Furu K, et al. Association Between Methylphenidate and Amphetamine Use in Pregnancy and Risk of Congenital Malformations: A Cohort Study From the International Pregnancy Safety Study Consortium. JAMA Psychiatry 2018; 75: 167-175. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.3644 [Abstract].
4.- Pottegård A, Hallas J, Andersen JT, Løkkegaard EC, Dideriksen D, Aagaard L, et al. First-trimester exposure to methylphenidate: a population-based cohort study. J Clin Psychiatry 2014; 75: e88-93. doi: 10.4088/JCP.13m08708 [Texto completo].
5.- Diav-Citrin O, Shechtman S, Arnon J, Wajnberg R, Borisch C, Beck E, et al. Methylphenidate in Pregnancy: A Multicenter, Prospective, Comparative, Observational Study. J Clin Psychiatry 2016; 77: 1176-1181. doi: 10.4088/JCP.15m10083 [Abstract].
6.- Källén B, Borg N, Reis M. The use of central nervous system active drugs during pregnancy. Pharmaceuticals (Basel) 2013; 6: 1221-86. doi: 10.3390/ph6101221 [Texto completo].
7.- Newport DJ, Hostetter AL, Juul SH, Porterfield SM, Knight BT, Stowe ZN. Prenatal Psychostimulant and Antidepressant Exposure and Risk of Hypertensive Disorders of Pregnancy. J Clin Psychiatry 2016; 77: 1538-1545. doi: 10.4088/JCP.15m10506 [Abstract].

Juan Medrano Albéniz. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.

viernes, 19 de enero de 2018

TERATOGENIA Y ANTIPSICÓTICOS


El uso de cualquier medicación durante el embarazo es un asunto espinoso y problemático; en general, y salvo excepciones en las que la teratogenicidad está bien establecida (como en el caso de la talidomida o el valproato), los datos disponibles sobre la seguridad de los medicamentos durante el embarazo son o bien escasos, o bien contradictorios, lo que no ayuda a despejar incertidumbres y a tomar decisiones clínicas. La información, más allá de la resultante de los estudios preclínicos en animales, procede de la experiencia clínica y de los registros de teratogenicidad disponibles (como el National Pregnancy Registry for Atypical Antipsychotics en EEUU o el National Register of Antipsychotic Medication in Pregnancy en Australia) pero la experiencia clínica y los registros no siempre van de la mano. De hecho, como sucede con los fármacos antipsicóticos, la mayor y más dilatada experiencia la tenemos con los antipsicóticos clásicos, pero los registros más exhaustivos corresponden a los antipsicóticos de segunda generación (que en algunos casos ya están acumulando más de dos décadas de uso y experiencia clínica).
Varias clasificaciones evalúan el riesgo teratogénico de los fármacos, incluyendo la FDA, el Australian Drug Evaluation Committee, y el Swedish Catalog of Approved Drugs. La literatura publicada hasta 2016 y procedente de revisiones sistemáticas y estudios originales incluye datos disponibles de unas 4000 mujeres expuestas a distintos antipsicóticos durante el embarazo1.  Un reciente estudio americano publicado en JAMA Psychiatry sobre malformaciones congénitas entre más de 9000 mujeres expuestas a antipsicóticos de segunda generación y 700 a antipsicóticos clásicos2  ha ampliado de forma sustancial la información disponible. El estudio concluye que el uso de antipsicóticos durante el primer trimestre del embarazo no se correlaciona con un incremento significativo en el riesgo de malformaciones congénitas en general, y cardiovasculares en particular, con la excepción de la exposición a risperidona, en cuyo caso sí se encuentra un pequeño incremento en el riesgo de malformaciones, aunque los autores consideran que este dato, aunque deba tomarse en consideración, requiere de estudios adicionales para confirmarse.  




Hay que tener en cuenta también  que un porcentaje importante de los embarazos no es planificado, y quizás en el caso de las mujeres con problemas de salud mental grave este caso sea aún más frecuente, por lo que la exposición fetal a la medicación psiquiátrica durante el primer trimestre del embarazo puede esperarse que sea elevada. Por otro lado, en el caso de los trastornos psicóticos, la politerapia es casi la norma más que la excepción, lo que incrementa la exposición a múltiples fármacos y a un mayor potencial teratógeno.
En cualquier caso la relación causa/efecto no es fácil de establecer; correlación, como muchas veces se nos olvida, no significa forzosamente causalidad;  las mujeres que toman medicación antipsicótica durante el embarazo también con más frecuencia sufren otras condiciones que pueden tener consecuencias negativas para el desarrollo fetal, incluyendo sobrepeso, diabetes, hipertensión, consumo de alcohol, tabaco y otras sustancias3, 4, 5. Los escasos estudios que comparan a mujeres expuestas a medicación antipsicótica con mujeres con trastornos psiquiátricos pero sin exposición a la medicación6 encuentran pocas evidencias entre el uso de antipsicóticos y resultados fetales o maternos adversos.




Todos los antipsicóticos atraviesan la barrera placentaria, en una proporción mayor o menor. La olanzapina es el antipsicótico que atraviesa la barrera placentaria en mayor medida, seguida por el haloperidol y la risperidona. La quetiapina es el antipsicótico con menor proporción de paso placentario7.  En todo caso la diferencia de riesgo fetal entre la medicación antipsicótica clásica y los fármacos de segunda generación o atípicos, o entre los distintos antipsicóticos, no parece relevante. La disponibilidad de datos es mayor para olanzapina y quetiapina, seguida de risperidona y haloperidol, con menor información referente a clozapina y aripiprazol. Gentile8, en una revisión sistemática acerca del uso de antipsicóticos en el embarazo concluye que con la información disponible no es posible alcanzar conclusiones definitivas acerca de los riesgos teratógenos de estos fármacos, tanto los de primera como los de segunda generación o atípicos.




En resumen, el conocimiento disponible acerca de los efectos de los fármacos antipsicóticos y su potencial teratógeno es limitado, por lo que resulta difícil establecer un criterio general para su uso, máxime si se tiene en cuenta que las conclusiones y las recomendaciones derivadas de los estudios disponibles no siempre son coincidentes. Esto obliga a sopesar las ventajas e inconvenientes de estos fármacos en condiciones de incertidumbre, incluyendo los riesgos que conllevaría la interrupción del tratamiento, y de hacerlo con un contexto de información clara y decisiones compartidas para la paciente.
Una vez que se tienen en cuenta los factores de confusión y sesgo, hay poca evidencia de un riesgo significativo para la madre y el feto resultante de la exposición a antipsicóticos durante el embarazo. Se ha detectado un posible incremento en el riesgo de malformaciones tras exposición a risperidona, aunque es un dato que precisaría de mayor estudio y confirmación.
En general, si la paciente se queda embarazada tomando un antipsicótico y se encuentra estable embarazada, no se recomienda cambiar de medicación, siempre que la misma muestre una buena eficacia y tolerancia, ya que los riesgos de una recaída probablemente superan a los posibles riesgos del tratamiento, al margen de que el feto quedaría expuesto a dos antipsicóticos. Así que lo más indicado es mantener la medicación que mejor haya funcionado, siempre considerando junto con la paciente los potenciales riesgos y beneficios.

Bibliografía
1.-McAllister-Williams RH, Baldwin DS, Cantwell R, Easter A, Gilvarry E, Glover V et al. British Association for Psychopharmacology consensus guidance on the use of psychotropic medication preconception, in pregnancy and postpartum Journal of Psychopharmacology. 2017: 519-552 Abstract
2.-Huybrechts KF, Hernandez-Diaz S, Patorno E. Antipsychotic use in pregnancy and the risk for congenital malformations. JAMA Psychiatry. 2016;73: 938–946. Texto completo
3.-National Institute for Health and Care Excellence (2015a) Antenatal and postnatal mental health: Clinical management and service guidance. NICE Guidelines CG192. Disponible en: https://www.nice.org.uk/guidance/CG192 Google Scholar
4.-Petersen I, McCrea RL, Sammon CJ, et al. Risks and benefits of psychotropic medication in pregnancy: Cohort studies based on UK electronic primary care health records. Health Technol Assess. 2016;20: 1–176. Texto Completo.
5.-Vigod SN, Gomes T, Wilton AS. Antipsychotic drug use in pregnancy: High dimensional, propensity matched, population based cohort study. Brit Med J. 2015;350:h2298. Texto Completo
6.-Lin HC, Chen IJ, Chen YH, Lee HC, Wu FJ. Maternal schizophrenia and pregnancy outcome: Does the use of antipsychotics make a difference? Schizophr Res. 2010;116: 55-60. Texto Completo
7.-Newport DJ, Calamaras MR, DeVane CL Donovan J, Beach AJ, Winn et al. Atypical antipsychotic administration during late pregnancy: placental passage and obstetrical outcomes. Am J Psychiatry 2007;164: 1214-1220. Texto Completo
8.-Gentile S. Antipsychotic therapy during early and late pregnancy. A systematic review. Schizophr Bull. 2010;36: 518-44. Texto Completo

José Juan Uriarte Uriarte. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.












jueves, 11 de enero de 2018

CONSECUENCIAS Y ABORDAJE DEL TABAQUISMO DEL DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA.



Fumar y exponerse de forma pasiva al humo son perjudiciales durante el embarazo y la lactancia. Se consideran de los factores modificables más importantes del embarazo. En esta entrada se describen de forma resumida las evidencias disponibles sobre estos efectos y sobre cómo ayudar a evitarlo. Para consultas más detalladas se puede consultar otra publicación de los autores1. Se recomienda interrumpir el hábito cuando se planifique el embarazo. Si no, dejar de fumar en cuanto se conoce el estado o al menos reducir el consumo lo máximo posible. En el especial momento vital que supone el embarazo muchas mujeres son capaces de interrumpir el hábito aunque hasta la mitad no lo consiguen y siguen fumando. Es importante tener en cuenta que una buena parte de quienes han dejado de fumar durante el embarazo lo retoman tras el parto.

CONSECUENCIAS DE FUMAR DURANTE EL EMBARAZO.
El tabaco en sus distintas presentaciones contiene multitud de productos químicos además de la nicotina. Aunque algunos los cifran por los miles, al menos se han documentado cerca de 600 aditivos que alcanzan más del 10% del peso de cada cigarrillo y muchos de ellos tienen actividad farmacológica2.

Nicotina y su principal metabolito, cotinina, atraviesan la barrera hematoplacentaria y alcanzan mayor concentración en el feto que en la madre. Con intención de resumir, se listan algunas de las consecuencias documentadas:

CONSECUENCIAS DE FUMAR DURANTE EL EMBARAZO
-      Enfermedad inflamatoria pélvica y embarazo ectópico3.
-      Desprendimiento prematuro de placenta4
- Ruptura precoz de las membranas y pérdida de líquido amniótico4
-      Aborto. Aumenta el riesgo un 23%5
-      Partos prematuros, efecto dosis respuesta, RR 1,5-2,56
-  Reducción del peso de 200 gramos, reversible si abandono temprano del hábito durante el embarazo7
-      Malformaciones8:
o   Hendiduras labiales o palatinas
o   Gastrosquisis
o   Atresia Anal
o   Defectos cardiacos
o   Agenesia o hipoplasia renal bilateral
o   Malformaciones en dedos y extremidades
-      Alteraciones en el neurodesarrollo9
o   Menores capacidades lingüísticas
o   Peor rendimiento cognitivo
o   Dificultades para la atención y la conducta
o   Mayor propensión a desarrollar adicción a la nicotina en la edad adulta.

TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS POR USO DE TABACO DURANTE EL EMBARAZO.
La mitad de las mujeres fumadoras ya han dejado de fumar en la primera visita prenatal. Se recomienda identificar lo antes posible a las mujeres que fuman preguntando sobre el hábito de fumar, considerando no sólo los cigarrillos sino otros medios como el cigarrillo electrónico y la shisa.



Factores relacionados con la cesación10
AYUDA A INTERRUMPIR
LO DIFICULTA
Menor adicción a nicotina
Han fumado en embarazos previos
Disponen de más información
Otros fumadores en su círculo
Mayor preocupación sobre consecuencias
Usan alcohol u otras sustancias
Náuseas más intensas
Fuman en el ambiente de trabajo

Aunque en grandes fumadoras no ofrece una ayuda significativa, se recomienda en todos los casos al menos consejo breve sobre cómo dejar de fumar. Algunas intervenciones psicoterapéuticas incluyendo apoyo, incentivos, retroalimentación y psicoeducación han mostrado eficacia para incrementar el número de mujeres que dejan de fumar al final en el embarazo, reducir los nacimientos pretérminos y la frecuencia de bajo peso. También métodos poco habituales en nuestro medio como los incentivos económicos, aunque preocupa la duración del efecto.

Se recomienda ofrecer farmacoterapia a las mujeres embarazadas que fuman más de 10 cigarrillos, siguen fumando avanzado el embarazo o ya han intentado parar sin éxito. Existen tres estrategias que han evidenciado eficacia para ayudar a dejar de fumar: la Terapia sustitutiva con nicotina (TSN), Bupropion y Vareniclina.

La TSN consigue alcanzar niveles de nicotina más bajos que fumar y evitar multitud de químicos usando otras vías de administración: parches, chicles, spray nasal, comprimidos, inhaladores. Se ha descrito un incremento de las cifras de éxito en un 40% aunque preocupa la baja adherencia, la limitada validez del efecto frente a placebo y las escasas diferencias en las cifras de aborto, peso al nacer, necesidad de cuidados anomalías congénitas o muerte neonatal11. Se recomienda iniciar con la TSN con intención de dejar de fumar y no como terapia sustitutiva a largo plazo y tener en consideración que los chicles permiten mantener niveles de nicotina menores que los parches.

Bupropion atraviesa la placenta. No se han observado un aumento de las malformaciones. Se ha observado un aumento de abortos espontáneos durante el uso en el primer trimestre y se recomienda esperar para su uso al segundo trimestre12. Se ha asociado el uso de bupropion durante el embarazo con el diagnóstico posterior de TDAH en la descendencia pero sin controlar la  presencia de TDAH en los progenitores.

Existen escasos estudios de Vareniclina en población embarazada. Un estudio europeo prospectivo observacional reciente incluye 89 embarazos expuestos en el primer trimestre sin observar teratogenia13. Se sigue a la espera la publicación de los resultados de un potente estudio prospectivo poblacional financiado por la farmacéutica comercializadora.

Así, pueden considerarse tratamientos razonables de primera línea la TSN y el bupropion sin suficiente información para decantarse por uno u otro14 aunque en menos de un tercio de las consultas de embarazo se aborda la posibilidad de utilizar medicaciones; cuando se hace, se prefiere TSN frente a bupropion en una proporción 2:1 y sólo un tercio de las pacientes termina utilizándola15.


CONSCECUENCIAS DE FUMAR DURANTE LA LACTANCIA Y TRATAMIENTO.
Uno de los hechos más destacables es que hasta el 75% de las mujeres que han dejado de fumar durante el embarazo lo han retomado en los 12 meses tras el parto. Parece que algunos de los factores más implicados en estas recaídas son que la pareja o un familiar cercano siga fumando, la intención inicial de dejar de fumar sólo durante el embarazo, escasa auto-eficacia para la interrupción a largo plazo, la intención de mantener lactancia natural o no y síntomas depresivos tras el parto16.

La nicotina y sus principales metabolitos pasan rápidamente a leche materna. La concentración triplica la del plasma y se va incrementando según los cigarrillos fumados, ya que la vida media está alargada. La transferencia al lactante es mayor si la madre da el pecho durante la primera hora tras haber fumado. La inhalación pasiva de humo también es fuente de nicotina, pero las cifras de cotinina en orina son 5-10 veces mayor en hijos de madres fumadoras con lactancia natural. También pasan otros compuestos como cadmio a leche materna y disminuye la cantidad de yodo, por lo que se considera el uso de yodo suplementario.

La duración de la lactancia en mujeres fumadoras es significativamente más corta por factores sociales y por disminución de la producción de prolactina relacionada con la nicotina.

Se listan las consecuencias documentadas:

-      CONSECUENCIAS DE FUMAR EN LA LACTANCIA
-      Cólicos del infante
-      Infecciones respiratorias
-      Vómitos y menor ganancia de peso
-      Alteraciones en los estándares de sueño y vigilia
-      Reducción de la oferta de yodo
-      Daños histopatológicos en hígado y pulmones, daños oxidativos intracelulares, reducción de células β del páncreas y reducción de la tolerancia a la glucosa17
-      Elevación del riesgo de muerte súbita del lactante

A pesar de ello, la Asociación Española de Pediatría18 aconseja mantener la lactancia materna recomendando que no se fume delante del bebé, ni dentro de casa, que se fume después de dar el pecho y que se evite el colecho, ya que la lactancia natural protege de infecciones respiratorias y mejora el rendimiento cognitivo de los hijos de mujeres.

TRATAMIENTOS PARA DEJAR DE FUMAR DURANTE LA LACTANCIA
La TSN permite evitar las sustancias dañinas diferentes a la nicotina presentes en el tabaco y que llegan a lactante por la leche materna, o aspirando el humo. Las concentraciones de nicotina en leche materna son menores usando parches de 7 y 14 mg frente a parches de 21 mg o una media de 17 cigarrillos al día; estas dos últimas opciones alcanzan concentraciones similares. Se recomiendan los parches de menor dosis y retirar durante la noche. Los chicles provocan niveles variables según el número y se recomienda usar los mínimos eficaces y esperar 2-3 horas para volver a amamantar.

Bupropion y sus metabolitos pasan a leche materna en bajas cantidades exponiendo al lactante a dosis muy pequeñas, alrededor de un 2% de la dosis materna ajustada por peso. No hay estudios específicamente diseñados en mujeres que dan el pecho. Se ha informado de casos aislados de convulsiones en lactantes relacionados con bupropion19.

Un autor atribuye a Vareniclina, por su similitud en efectos y estructura con nicotina, la capacidad de interferir en el desarrollo normal del pulmón en el lactante20. Al carecer de suficiente información, se recomiendan otros abordajes para el tabaquismo durante la lactancia.

Bibliografía
1.   R Oraa, M Prieto, M. J. Zardoya y cols. Manejo de psicofármacos en los trastornos por uso de sustancias durante el embarazo y la lactancia. Psiquiatr Biol.2017;24:113-7. Abstract 
2.   Rabinoff M, Caskey N, Rissling A y cols. Pharmacological and Chemical Effects of Cigarette Additives. Am J Public Health. 2007 November; 97(11): 1981–1991. Texto completo
3.   Handler A. The relationship of smoking and ectopic pregnancy. Am J Public Health. 1989;79:1239-42. Texto completo
4.   Zdravkovic T, Genbacev O, McMaster MT y cols. The adverse effects of maternal smoking on the human placenta: a review. Placenta. 2005 Apr;26 Suppl A:S81-6. Texto completo
5.   Pineles BL, Park E, Samet JM. Systematic review and meta-analysis of miscarriage and maternal exposure to tobacco smoke during pregnancy.  Am J Epidemiol. 2014 Apr 1;179(7):807-23. Texto completo
6.   Fantuzzi G, Aggazzotti G, Righi E y cols. Preterm delivery and exposure to active and passive smoking during pregnancy: a case-control study from Italy. Paediatr Perinat Epidemiol. 2007 May;21(3):194-200. Abstract 
7.   Rogers JM. Tobacco and pregnancy. Reprod Toxicol. 2009 Sep;28(2):152-60. Abstract
8.   Lammer EJ, Shaw GM, Iovannisci DM y cols. Maternal smoking, genetic variation of glutathione s-transferases, and risk for orofacial clefts. Epidemiology. 2005 Sep;16(5):698-701. Abstract
9.   Alberg AJ, Korte JE. Invited commentary: Parental smoking as a risk factor for adult tobacco use: can maternal smoking during pregnancy be distinguished from the social environmental influence during childhood? Am J Epidemiol. 2014 Jun 15;179(12):1418-21. Texto completo 
10. Tong VT, England LJ, Dietz PM y cols. Smoking patterns and use of cessation interventions during pregnancy. Am J Prev Med. 2008 Oct;35(4):327-33. Abstract
11. Coleman T, Chamberlain C, Davey MA y cols. Pharmacological interventions for promoting smoking cessation during pregnancy. Cochrane Database Syst Rev. 2015 Dec 22;(12):CD010078. Texto completo
12. Cole JA, Modell JG, Haight BR, Cosmatos IS, Stoler JM, Walker AM. Bupropion in pregnancy and the prevalence of congenital malformations.Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2007 May;16(5):474-84. Abstract
13. Richardson JL, Stephens S, Yates LM y cols. Pregnancy outcomes after maternal varenicline use; analysis of surveillance data collected by the European Network of Teratology Information Services. Reprod Toxicol. 2017 Jan;67:26-34. Abstract 
14. Siu AL; U.S. Preventive Services Task Force. Behavioral and Pharmacotherapy Interventions for Tobacco Smoking Cessation in Adults, Including Pregnant Women: U.S. Preventive Services Task Force Recommendation Statement. Ann Intern Med. 2015 Oct 20;163(8):622-34. Texto completo
15. Rigotti NA, Park ER, Chang Y y cols. Smoking cessation medication use among pregnant and postpartum smokers. Obstet Gynecol. 2008 Feb;111(2 Pt 1):348-55. Abstract
16. Orton S, Coleman T, Coleman-Haynes T y cols. Predictors of Postpartum Return to Smoking: A Systematic Review. Nicotine Tob Res. 2017 Jul 25. Abstract
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18. Asociación Española de Pediatría. Comité de Lactancia Materna. Recomendaciones sobre lactancia materna. 2012. Texto completo
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20. Maritz GS. Are nicotine replacement therapy, varenicline or bupropion options for pregnant mothers to quit smoking? Effects on the respiratory system of the offspring. Ther Adv Respir Dis. 2009. Abstract

Rodrigo Oraa Gil. Psiquiatra. Red de Salud Mental de Bizkaia.